股票配资炒股平台以持续低热为特征的弥漫恶性腹膜间皮瘤检出PD

原发性弥漫恶性腹膜间皮瘤（MPEM）是一种尚无推荐标准治疗方案的恶性疾病。近年来，免疫治疗彻底改变了肿瘤治疗领域。根据当前临床证据，晚期MPEM可能从免疫检查点抑制剂中获得潜在临床获益。本研究报告了 1 例以持续性低热为初始症状的 61 岁女性患者，最终确诊为MPEM。该患者从帕博利珠单抗治疗中获得显著临床获益，症状消失，疾病获得持久稳定的缓解，无进展生存期为 10.0 个月，总生存期长达 26.2 个月。本研究探索了帕博利珠单抗作为MPEM患者新兴有效治疗方法的应用。此外，本文还讨论了MPEM的临床特征、诊断、治疗、发病机制及靶点调控股票配资炒股平台，并回顾了既往研究。未来需要通过大规模临床试验提供更多证据。

背景

恶性腹膜间皮瘤（MPEM）是一种罕见的侵袭性肿瘤，约占所有恶性间皮瘤病例的五分之一。据报道，MPEM的发病率男性为 1.7/100 万，女性为 1.0/100 万，在不同地区差异很大。原发性弥漫性上皮样MPEM是最主要的亚型，其仍有待完全阐明，且关于如何治疗尚未达成共识。近年来，免疫治疗彻底改变了肿瘤治疗领域。免疫治疗的快速进展在恶性胸膜间皮瘤中显示出有前景的结果。根据当前有限的临床证据，晚期MPEM也可能从免疫检查点抑制剂中获益。本研究报告了 1 例对帕博利珠单抗显示良好反应的MPEM病例。据研究人员所知，这是首次尝试将帕博利珠单抗单药用作MPEM患者的一线治疗。本文还对迄今为止报道的现有研究进行了综述，以便为MPEM的管理提出改进的免疫治疗策略。

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病例

患者女，61 岁，既往体健，2021 年 2 月因持续超过 4 个月慢性低热就诊，无明显诱因。患者体温波动在 36.5-37.5°C，每日午后升高更为明显。饮水休息后体温恢复正常，未予特殊处理。自 2021 年 4 月起，患者体温升至 38.5°C，但一般情况尚可。患者自行服用布洛芬缓释胶囊，每日两次，以维持体温正常，但仍每日出现间歇性发热。4 月中旬，患者因可触及腹部肿块及轻度腹胀而出现穿衣困难，因此遂就诊。图1展示了患者的临床病程时间线。患者既往史无异常，无手术外伤史、过敏史、个人或家族病史，无已知石棉接触史。

▲图1 患者临床病程时间线

两个月后，患者入住中日友好医院，检查显示淋巴细胞减少（17.2%↓，正常范围：20–50%）、血红蛋白降低（98 g/L↓，正常范围：115–150）、血小板升高（509×10⁹/L↑，正常范围：125–350）、C反应蛋白（CRP）17.05 mg/dL↑（正常范围：0–5.00）；凝血指标：凝血酶原时间 14.2 秒（正常范围：11–15）、国际标准化比值1.24↑（正常范围：0.85–1.5）、D-二聚体2.50 mg/L（正常范围：0–0.5）、活化部分凝血活酶时间 32.8 秒（正常范围：28.0–43.5）、纤维蛋白原 6.82 g/L↑（正常范围：2.0–4.0）；组织多肽特异性抗原405.15 U/l↑（正常范围：0–100.0）；肿瘤标志物正常[CA242、CA125、CA199、CA724、甲胎蛋白及癌胚抗原（CEA）]。两天后，行超声引导下活检（肿瘤最大径11.8×7.9 cm）。组织学结果显示样本为上皮样，无肿瘤坏死及淋巴细胞浸润。免疫组化结果如下：D2-40（2+）、肾母细胞瘤1蛋白（2+）、AE1/AE3（3+）、钙视网膜蛋白（3+）、尾型同源盒转录因子2（−）、配对盒基因8（−）、人骨髓内皮细胞标志物1（−）、OCT3/4（−）、富含AT序列特异性结合蛋白2（−）、P63（−）、P40（−）、细胞角蛋白（CK）5/6（−）、甲状腺转录因子1（−）、GATA结合蛋白3（2+）、雌激素受体（−）、人表皮生长因子受体2（0）、孕激素受体（−）、嗜铬粒蛋白A（−）、突触素（−）、MELAN-A（−）、CEA（−）、CK7（3+）、CK18（3+）、Ki-67（+，>30%）、PD-L1（22C3）（CPS 60%）。病理诊断为弥漫性上皮型MPEM。根据腹膜癌指数（PCI）评分系统（PCI=33），确诊为III期（T4N0M0）MPEM。肿瘤外科医生仔细评估后不建议手术切除，因无法达到完全肿瘤细胞减灭（CC-0/1）。患者拒绝化疗，且无法承担纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双药方案。此外，帕博利珠单抗单药已获批作为恶性胸膜间皮瘤（MPM）的二线治疗方案，且患者医保可覆盖。最终，患者同意该治疗方案，不仅因其药物可及性，也因其经济可负担性。因此，患者于 2021 年 6 月接受帕博利珠单抗单药治疗（100 mg，每 21 天一次）作为一线治疗。第一周期治疗后，患者发热完全缓解。患者无不适，因此自 2021 年 6 月至 2022 年 2 月继续接受第 2–12 周期标准剂量帕博利珠单抗（200 mg，每 21 天一次）治疗。定期随访显示盆腔肿块及结节灶缩小，病灶中心出现明显坏死（图2C、D）。截至 2022 年 2 月，根据iRECIST v1.1标准，患者对帕博利珠单抗仍表现为持续疾病稳定（SD），且无不良事件或新发临床症状。

▲图2 诊断及帕博利珠单抗干预期间的影像学检查

2022 年 2 月，MRI显示上腹腔靶病灶轻度增大；但患者仍达到疾病稳定（SD）缓解。1 个月后，MRI显示盆腔病灶缩小。最终，患者对帕博利珠单抗治疗达到SD缓解，无进展生存期（PFS）为 10.0 个月。随后，患者在一线方案基础上接受了 2 个周期的培美曲塞治疗，但未获得临床或影像学获益（图3A）。患者再次发热（体温 39°C），但经三线方案（4 个周期白蛋白结合型紫杉醇联合帕博利珠单抗）治疗后症状缓解。影像学评估（图3B）显示病灶轻度缩小，但患者无法耐受II度骨髓抑制及持续性腹胀。遂改为安罗替尼联合帕博利珠单抗方案（四线治疗）。然而，患者无法耐受后续出现的严重不良事件（包括食欲减退、呕吐等新发症状）。四线治疗 1 个周期后，CT结果显示腹部肿块轻度增大（图3C）。随后，患者因经济原因在四线方案治疗后拒绝进一步治疗。继续每月随访，发现患者于 2023 年 7 月死亡。患者的总生存期（OS）为 26.2 个月。

▲图3 一线治疗后的CT检查

讨论

恶性腹膜间皮瘤（MPEM）是一种罕见的侵袭性肿瘤，起源于腹膜衬里，导致关于其临床特征的总结数据有限。大多数MPEM在早期无症状或呈非特异性隐匿起病。MPEM的典型症状包括腹胀、腹痛、恶心、呕吐和肠梗阻。本例患者以持续性发热为首发症状，这种情况较为少见。除C反应蛋白（CRP）升高和低热外，该患者几乎无感染征象。根据既往观察性研究，发热作为一种预后指标，可能提示生存期较短。血小板增多症和贫血是MPEM相关血液系统副肿瘤综合征的常见征象，副肿瘤综合征也应予以考虑。因此，本文回顾了与MPEM相关的肿瘤性发热和血液系统副肿瘤综合征的文献（表I）。共发表了 6 例不同血液系统副肿瘤综合征病例和 3 例发热病例。这些症状似乎与性别或病理类型无关。既往研究表明，伴有副肿瘤综合征的MPEM患者似乎总生存期（OS）较短且预后不良。这提示我们需要更多关注伴有持续性发热及其他血液学征象的患者。

▲表I 与MPEM相关的肿瘤发热和血液系统副肿瘤综合征的文献

在本例中，病理分析支持弥漫性上皮型MPEM的诊断，而非良性囊性间皮瘤。Ki-67蛋白存在于细胞周期的所有活跃期（G1、S、G2和有丝分裂期），但在静息细胞（G0期）中不表达。因此，Ki-67蛋白被认为是评估细胞增殖的良好标志物，并可推断肿瘤的侵袭性。免疫组化分析显示Ki-67指数高达 30%。多项研究发现，Ki-67 >9% 或 >10% 是恶性腹膜间皮瘤患者总生存期获益不佳的独立指标。Ki-67 >30% 提示肿瘤生长速度快于惰性疾病。

多学科团队基于三个相对禁忌证（无法达到完全肿瘤细胞减灭术[CC-0/1]、腹膜癌指数[PCI]>17及Ki-67 >9%）未推荐手术切除。根据一项临床研究，Ki-67 >9% 的患者不太可能从手术中获益，应考虑其他治疗方案。由于临床技术和医疗设备的限制，当时无法开展腹腔热灌注化疗。缺乏标准推荐方案以及患者的经济状况使治疗方案更具挑战性。研究人员对PubMed数据库中MPEM患者免疫治疗的符合条件研究进行了文献综述（更新至 2024 年 7 月），使用了与关注干预措施相关的关键词和医学主题词，如“peritoneal mesothelioma”（腹膜间皮瘤）和“immunotherapy”（免疫治疗）。符合条件研究的更多细节见表II。免疫治疗既往用于晚期间皮瘤的一线以上治疗。作为一线方案，Rizzolo等人于 2022 年首次报道了 1 例使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗MPEM的病例，无进展生存期（PFS）>8.0 个月。2023 年 7 月，Tang等人报道了首例一线单药纳武利尤单抗治疗MPEM的总生存期（OS）数据（23.0 个月）。此外，两项小队列回顾性试验和两项病例报告支持帕博利珠单抗用于治疗MPEM的可能性，但目前尚无帕博利珠单抗作为一线治疗的准确总生存期数据。

▲表II 胸膜间皮瘤免疫治疗的研究

总体而言，MPEM和MPM常被共同研究以评估治疗方案。由于MPEM和胸膜间皮瘤均为罕见的致命性癌症，关于两者之间免疫学和分子差异的报道较少。值得注意的是，仅有少数病例报告和队列研究关注MPEM，因此为临床指导提供的证据不足。然而，观察到两者在临床特征上存在差异。缺乏前瞻性随机对照试验（RCTs），导致MPEM管理缺乏既定指南和共识，这给晚期不可切除病例的标准化治疗带来挑战。根据既往报道，MPEM通常发生于年轻女性，石棉暴露作为危险因素的关注度较低，且平均死亡年龄较小。此外，胸膜和腹膜来源的间皮瘤具有不同的基因组图谱，因此存在多种失调通路。尽管存在这些差异，但在诊断时仍未针对MPEM的治疗提出具体建议。尽管替西木单抗（曲美木单抗，tremelimumab）已获美国食品药品监督管理局批准，但当时中国患者无法从任何医院或药店获得该药物。PD-1抑制剂帕博利珠单抗单药已获证具有活性，已被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，作为MPM的二线治疗选择。更重要的是，在小样本回顾性试验中，关于帕博利珠单抗治疗MPEM的初步结果仅有少数成功尝试。此外，患者同意该治疗方案不仅因其药物可及性，还因其经济可负担性。

越来越多的研究（包括基因组测序分析）揭示了MPEM中致病/靶点调控的部分可能分子机制（表SII）。癌症中PD-L1表达和PD-1检查点通路是涉及关键靶点（如EGFR、PI3K、AKT和mTOR）的潜在过程。目前对MPEM免疫治疗的理解受限于临床研究中治疗患者数量较少。帕博利珠单抗治疗MPEM的可能机制总结于图4。抗PD-1药物帕博利珠单抗可重新激活T细胞，增强其抗肿瘤免疫活性，从而发挥强效抗肿瘤作用。根据病理数据，约 40–60% 的间皮瘤中存在PD-L1表达。PD-L1高表达频率与更具侵袭性的肿瘤生物学行为相关，也是MPEM患者可能从免疫治疗中获益的生物标志物。在本研究患者中，PD-L1表达为 60%，因此免疫治疗可能是优先选择。最终，令人惊讶的是，患者从医保覆盖的治疗方案中显著获益：发热等不适症状消失，腹部肿块缩小，疾病稳定（SD）状态维持长达 10 个月，总生存期（OS）达 26.2 个月。此外，该病例创下了MPEM伴副肿瘤综合征患者的OS新纪录。在治疗选择有限的罕见病领域，这一发现令人鼓舞。

▲图4 MPEM的发病机制/靶点调控及帕博利珠单抗的机制

然而，个体因素不容忽视。2021 年 12 月 22 日发布的最新NCCN MPEM指南推荐一线治疗方案包括：培美曲塞联合顺铂/卡铂（中位无进展生存期[PFS] 7.3 个月）；培美曲塞联合顺铂/卡铂加贝伐珠单抗（中位PFS 9.2 个月）；或免疫治疗方案（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗；中位PFS 6.8 个月）。尽管帕博利珠单抗可能成为新的一线治疗选择，但MPEM的最佳治疗方案仍需更多临床病例验证。进一步开展多中心、大样本RCTs对于建立MPEM标准治疗策略至关重要。

总之，帕博利珠单抗可能是治疗MPEM的一种有效且耐受性良好的方法。需要通过进一步大规模临床试验提供更多证据，从而为这类患者制定更好的个体化治疗方案并改善预后。

参考文献：

Xue, C., Dong, Z., Tan, K., Zhang股票配资炒股平台, X., Yu, Y., Wang, S. ... Cui, H. (2025). Pembrolizumab as an effective treatment for diffuse malignant peritoneal mesothelioma with long‑term survival: A case report and literature review. Oncology Letters, 29, 187. https://doi.org/10.3892/ol.2025.14933

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